انتقال مکان در بهبود زخم و فیبروز

2 مرکز دانشگاه پلاستیک ، بازسازی ، جراحی زیبایی و دست ، بیمارستان دانشگاه Regensburg و بیمارستان Caritas St. Josef ، 93053 Regensburg ، آلمان ؛moc. duolci@lacuz. lebasi (i. z.) ؛ed. grubsneger-inu. kinilk@ltnarp. sakul (L. P.)

کلارک A. بونهام

1 بخش جراحی پلاستیک و بازسازی ، گروه جراحی ، دانشگاه استنفورد ، استنفورد ، کالیفرنیا 94305 ، ایالات متحده ؛ude. drofnats@lheukb (B. K.) ؛ude. drofnats@mahnobc (C. A. B.)

ایزابل

2 مرکز دانشگاه پلاستیک ، بازسازی ، جراحی زیبایی و دست ، بیمارستان دانشگاه Regensburg و بیمارستان Caritas St. Josef ، 93053 Regensburg ، آلمان ؛moc. duolci@lacuz. lebasi (i. z.) ؛ed. grubsneger-inu. kinilk@ltnarp. sakul (L. P.)

لوکا پرانتل

2 مرکز دانشگاه پلاستیک ، بازسازی ، جراحی زیبایی و دست ، بیمارستان دانشگاه Regensburg و بیمارستان Caritas St. Josef ، 93053 Regensburg ، آلمان ؛moc. duolci@lacuz. lebasi (i. z.) ؛ed. grubsneger-inu. kinilk@ltnarp. sakul (L. P.)

جفری C. گورتنر

1 بخش جراحی پلاستیک و بازسازی ، گروه جراحی ، دانشگاه استنفورد ، استنفورد ، کالیفرنیا 94305 ، ایالات متحده ؛ude. drofnats@lheukb (B. K.) ؛ude. drofnats@mahnobc (C. A. B.)

1 بخش جراحی پلاستیک و بازسازی ، گروه جراحی ، دانشگاه استنفورد ، استنفورد ، کالیفرنیا 94305 ، ایالات متحده ؛ude. drofnats@lheukb (B. K.) ؛ude. drofnats@mahnobc (C. A. B.)

2 مرکز دانشگاه پلاستیک ، بازسازی ، جراحی زیبایی و دست ، بیمارستان دانشگاه Regensburg و بیمارستان Caritas St. Josef ، 93053 Regensburg ، آلمان ؛moc. duolci@lacuz. lebasi (i. z.) ؛ed. grubsneger-inu. kinilk@ltnarp. sakul (L. P.)

مجوز MDPI ، بازل ، سوئیس. این مقاله یک مقاله دسترسی آزاد است که تحت شرایط و ضوابط مجوز Creative Commons Attribution (CC توسط) توزیع شده است (http://creativeecommons.org/licenses/by/4. 0/).

خلاصه

آسیب پوست یک اتفاق شایع است و نیروهای مکانیکی به طور قابل توجهی بر فرآیندهای بیولوژیکی بازسازی پوست و بهبود زخم تأثیر می گذارد. بلافاصله پس از اختلال در پوست ، روند بهبود زخم آغاز می شود و انواع سلول های بی شماری را برای همکاری در چندین مرحله پی در پی جمع می کند. این سلول ها تعداد زیادی مولکول تولید می کنند و چندین مسیر سیگنالینگ را آغاز می کنند که با اختلالات پوستی و بهبود زخم های غیر طبیعی از جمله زخم هایپرتروفیک ، کلوئیدها و زخم های مزمن همراه است. مطالعات نشان داده اند که نیروهای مکانیکی می توانند ریز محیط زیست یک زخم درمانی را تغییر داده و باعث تغییر در عملکرد سلولی ، تحرک و سیگنالینگ شوند. درک بهتر از مکانیکیولوژی سلولهای موجود در پوست در ایجاد روشهای درمانی مؤثر برای کاهش اختلالات پوستی ، عادی سازی بهبود زخم های غیر طبیعی و به حداقل رساندن تشکیل اسکار ضروری است.

1. معرفی

بهبود زخم یک فرآیند پیچیده برای همپوشانی و مراحل متوالی است که یکپارچگی ساختاری پوست را به دنبال آسیب بازگرداند. مطالعات اخیر شبکه های سیگنالینگ مکانیکی در پوست را که بر بهبود زخم تأثیر می گذارد ، شناسایی کرده اند. این مسیرها تغییراتی در فیزیولوژی و ساختار پوست ایجاد می کنند ، که می تواند بازسازی را به تاخیر بیاندازد و منجر به فیبروز شود. در سالهای اخیر ، اثرات نیرو و استرس مکانیکی بر ترمیم زخم توجه بالینی قابل توجهی را به خود جلب کرده است و اهمیت این مسیرها در کارآزمایی های بالینی تأیید شده است. نشان داده شده است که سلولها با تغییر قابلیت های عملکردی ، مهاجرتی و سیگنالینگ آنها از طریق فرآیندی به نام مکانیک انتقال ، به استرس مکانیکی پاسخ می دهند. تمام چنین رویدادهایی تأثیر عمیقی بر بهبود زخم دارند و منجر به تغییر در فنوتیپ زخم نهایی ، از جمله بیش از حد (فیبروز ، کلوئیدها) و زیرپوشان (زخم های مزمن) می شوند.

2. بهبود زخم و فیبروز در پوست

بهبود زخم تحت چندین مرحله مجزا به دنبال آسیب به پوست: هموستاز ، التهاب ، تکثیر و بازسازی بافت. بلافاصله پس از اختلال در بافت ، پلاکت ها همگرا می شوند و به رگ های خونی جدا شده و از خونریزی بیش از حد جلوگیری می کنند. این لخته های فیبرین انواع پروتئین های مفید و مولکول های سیگنالینگ را برای پیشرفت در مرحله التهابی فراهم می کنند [1].

در گردش مونوسیت ها در نتیجه سیگنالینگ سلول التهابی تحت شیمی درمانی قرار می گیرند و به بستر زخم مهاجرت می کنند که در آن مولکولهای سیگنالینگ دیگر باعث تمایز آنها در ماکروفاژها می شوند. این ماکروفاژهای مهاجر در کنار نوتروفیل های تازه استخدام شده و ماکروفاژهای مقیم بافت ، سعی در تمیز کردن بستر زخم مواد مضر و خارجی دارند. در زخمهای مزمن ، این مرحله از بین می رود ، و اغلب به نتیجه گیری موفقیت آمیز نمی رسد و پیشرفت مناسب و موفقیت آمیز بهبود زخم را مهار می کند.

در زخم های حاد ، به دنبال دبریدمان سلولی موفق زخم ، ماکروفاژها و سایر سلولها به منظور جذب فیبروبلاست به زخم ، شروع به ترشح مولکول های سیگنالینگ می کنند. این فیبروبلاست ها تحت تمایز به میوفیبروبلاست ها قرار می گیرند ، که توسط بسته های عضلانی صاف عضلانی (α-SMA) آنها مشخص می شود که به آنها توانایی انقباضی می بخشد [2]. این میوفیبروبلاستها کلاژن و سایر مؤلفه های ماتریس خارج سلولی (ECM) را که به عنوان پایه و اساس زخم بهبودی خدمت می کنند ، سنتز می کنند [3]. میوفیبروبلاست ها برای انقباض زخم به دنبال کلاژن کافی و رسوب ECM کار می کنند.

از آنجا که زخم شروع به بسته شدن می کند ، سیگنالینگ سلولی باعث ایجاد تغییرات فنوتیپی در سلول ها می شود و تمرکز به تغییر ساختار اجزای تازه سپرده شده برای تولید زخم بهبود یافته نهایی تغییر می کند. متالوپروتئینازهای ماتریس (MMP) و مهار کننده های مربوطه ، مهار کننده های بافت متالوپروتئینازها (TIMP) ، برای تجزیه و بازسازی بسته های کلاژن و ECM تولید می شوند [4]. این مرحله نهایی بهبودی زخم را به پایان می رساند اما زخم ایجاد می کند که در ساختار و مقاومت کششی در مقایسه با پوست معمولی و سالم متفاوت است.

جای زخم می تواند در بین افراد متفاوت باشد و برخی از آنها نسبت به سایرین مستعد ابتلا به کلوئیدها و زخم هایپرتروفیک هستند. بیشتر زخم ها باعث پریشانی برای فرد می شوند و می توانند منجر به کمبودهای عملکردی شوند که هر سال میلیاردها دلار برای درمان اسکار هزینه می شود [5]. بنابراین ، درک بهتر از تشکیل اسکار ممکن است منجر به پیشگیری بیشتر از نتایج نامطلوب شود.

3. انتقال مکان در پوست و زخم ها

پوست انسان به طور مداوم در طول زندگی با نیروهای ذاتی و بیرونی سر و کار دارد. تأثیر نیروی مکانیکی به سفتی و خصوصیات بیومکانیکی پوست بستگی دارد ، که بین مکان های آناتومیکی متفاوت است [6]. محرک های مکانیکی به تغییرات در روند بهبود زخم کمک می کنند و زمینه ساز افزایش حساسیت به تشکیل اسکار بیش از حد موجود در مناطق خاص بدن را نشان می دهند [7،8]. جراحی پلاستیک مدرن در حال حاضر از چندین روش مکانیکی برای مقابله با این اثرات استفاده می کند ، از جمله Z-plasty و استفاده از استریلر [9،10]. هر دو تنش پوستی را در محل زخم آرام می گیرند و به طور موثری رشد زخم را کاهش می دهند ، اگرچه جایی برای بهبود باقی مانده است [11،12،13]. با افزایش درک ما از انتقال مکانیک ، ما روی رویکردهای زیست مولکولی "نسل بعدی" برای کاهش بیشتر زخم و فیبروز تمرکز می کنیم.

این مهم است که ابتدا درک کنیم که چگونه انتقال مکانوت در سطح سلولی و بافت کار می کند تا بهتر درک کند که چگونه مسیرهای سیگنالینگ درگیر در بهبود زخم و فیبروز پوست تحت تأثیر نیروی مکانیکی قرار می گیرد. از آنجا که نیروی فیزیکی بر روی پوست اعمال می شود ، سیگنال های مکانیکی توسط مولکول هایی که این اطلاعات را به سلول منتقل می کنند (مدل تنش سلولی) به اطلاعات شیمیایی منتقل می شوند [14،15،16،17]. ماتریس خارج سلولی (ECM) و مایع خارج سلولی (ECF) برای انتقال نیروهای مکانیکی به سلول ها ضروری هستند و بازسازی ثابت پوست را کنترل می کنند. ساختارهای transmembrane در این فرآیند نقش اساسی دارند ، زیرا خود غشای خود روان است و برای انتقال نیروها به ساختارهای تخصصی نیاز دارد. اجزای غشای سلولی و اسکلت اسکلت (به عنوان مثال ، اکتین و RhoA) ، کانال های یونی ، مجتمع های کاتنین ، مولکول های چسبندگی سلول (به عنوان مثال ، چسبندگی کانونی و اینتگرین) و چندین مسیر سیگنالینگ (به عنوان مثال ، Wnt ، Fak-erk ، MAPK/ERK)شناخته شده است که به عنوان مکانوسنسورها عمل می کنند [18،19،20]. این سنسورها سیگنال های مکانیکی را به سلولهای متصل به ماتریس خارج سلولی (ECM) منتقل می کنند و یک آبشار سیگنالینگ بیشتر از پاسخ ها را ایجاد می کنند [21،22،23] (شکل 1). به عنوان مثال ، تخریب ECM در پوست سالخورده منجر به تجزیه بیشتر فیبروبلاست ها در درم می شود ، زیرا این سلول ها از این طریق از دریافت اطلاعات مکانیکی دست می کشند [24]. در نتیجه ، تولید کلاژن کاهش می یابد ، در حالی که آنزیم های تخریب کننده کلاژن ، مانند متالوپروتئینازهای ماتریس (MMP) ، افزایش می یابد [25،26].

گرافیکی که نیروهای مکانیکی اعمال شده بر روی پوست و اثرات مرتبط در سطح سلولی را نشان می دهد. با کشش پوست ، ماتریس پوستی گسترش می یابد و کانال های یونی ، گیرنده ها و سایر انتقال دهنده های مکانیکی را باز می کند و دسترسی آنها به لیگاند های مربوطه را تغییر می دهد. این امر بسیاری از آبشارهای سیگنالینگ را که در بازسازی و وضعیت نهایی زخم ترمیم شده نقش دارند ، تغییر می دهد.

مطالعات قبلی اهمیت نیروی مکانیکی در تعدیل شکل گیری اسکار هیپرتروفیک (HTS) را در یک مدل اسکار موش ناشی از استرس مکانیکی نشان داده است [27،28]. بار مکانیکی پایدار اعمال شده برای برش منجر به پاسخ های فیبروتیک و تشکیل HTS می شود ، نشان می دهد که مکانومودولاسیون از طریق تحریک یک پاسخ التهابی به زخم مرتبط است [29]. شواهد بالینی همچنین از اهمیت استرس مکانیکی در ایجاد زخم پشتیبانی می کند ، زیرا استفاده از دستگاه فشرده سازی بر روی بیماران انسانی بعد از عمل منجر به کاهش اندازه زخم از طریق بارگیری مکانیکی در چندین کارآزمایی بالینی تصادفی انسانی (RCT) شد [30،31]. به طور خاص ، نشان داده شده است که یک دستگاه پانسمان سیلیکون الاستومریک پیمانکار با استفاده از نیروهای فشاری به برش با به حداقل رساندن تأثیر بر زخمی از طریق بارگذاری تنش ، زخم ها را به طور قابل توجهی بهبود می بخشد [30،32]. به طور مشابه ، چندین RCT از پوست برای بهبود ظاهر اسکار ، از نظر بالینی در ظاهر زخم ها سود بالینی نشان داده اند [33،34،35،36].

در پاراگرافهای زیر ، مسیرهایی را که واسطه انتقال مکانوتاسیون و زیربنای این یافته های بالینی است ، مرور خواهیم کرد.

4- تنش و CTF

اجزای اسکلتی و غشایی سلولها هر دو به عنوان واسطه بین نیروی فیزیکی و سیگنالینگ سلولی پایین دست و فعالیت عمل می کنند. TenseGrity تراز مؤلفه های ساختاری اسکلت اسکلت در پاسخ به نیروهای مکانیکی را به منظور حفظ یکپارچگی کششی سلول توصیف می کند. سلولها در معرض پیش فرض مکانیکی قرار می گیرند زیرا اجزای اسکلتی اسکلتی با یکدیگر و ECM در ارتباط هستند و منجر به تعادل مداوم بین نیروهای متضاد می شوند (به عنوان مثال ، انقباض اکتیوموزین توسط میکروتوبول ها به صورت داخل سلولی و با سفتی ECM در خارج از سلول مقاومت می کند)بشراین تعادل مداوم نیروهای کششی ، سلول را با ثبات فراهم می کند: هنگامی که استرس مکانیکی از ECM یا سلولهای اطراف آن ناشی می شود ، ترتیب اسکلت اسکلت برای مقابله با این استرس تغییر می کند. اسکلت اسکلت بیشتر به اجزای ساختاری زیر مجموعه سلسله مراتبی تقسیم می شود که خود را از ثبات اطمینان می دهند ، به عنوان مثال هسته ، اسکلت اسکلت زیربنایی و بسته های رشته اکتیوموزین به طور مستقل کار می کنند [16،17]. این مؤلفه های ساختاری ارتباط بین ECM و همچنین غشای سطح سلول و کروماتین هسته ای را تضمین می کنند و باعث ایجاد مدولاسیون اپی ژنتیکی برنامه های داخل هسته ای می شوند که نیروهای مکانیکی بافت اطراف بر روی سطح سلول عمل می کنند [37]. در مقابل ، نیروی کشش سلولی (CTF) توسط فعل و انفعالات اکتین/میوزین داخل سلولی تولید می شود که توسط α-SMA و TGF-β تنظیم می شوند. سپس اطلاعات از طریق چسبندگی کانونی ، تنظیم مهاجرت سلولی و سازمان ECM و تعدیل تولید سیگنال مکانیکی به ECM منتقل می شوند [38]. به طور خلاصه ، محرک های مکانیکی از خارج به ترتیب به هسته منتقل می شوند و برعکس از طریق تنش و CTF ، به ترتیب. تنش به شدت فرآیندهای بهبود زخم ، تشکیل اسکار و فعالیت سلولی ، شکل و تحرک را به طور یکسان تعیین می کند [39،40].

5. TGF-β

TGF-β یک عامل مهم محلول در ترویج فیبروز ، با TGF-β1 تحریک میوفیبروبلاست را القا می کند. میوفیبروبلاستهای فعال شده TGF-β را ترشح می کنند و یک حلقه بازخورد مثبت ایجاد می کنند که باعث تشدید فیبروز می شود. به عنوان یک عامل رشد ، در تغییرات ساختاری سلول و ترشح فاکتورهای طرفدار فیبروتیک مانند α-SMA ، که برای افزایش تنش با میوزین تعامل دارند ، نقش دارد [41،42،43].

در ECM ، TGF-β1 می تواند به پپتید مرتبط با تأخیر (LAP) و TGF-β- پروتئین-اتصال TGF-β (LTBP-1) متصل شود. از طریق اینتگرین ها ، LTBP-1 توسط نیروهای داخل سلولی فعال می شود و TGF-β1 آزاد می شود. با افزایش تنش سلول و انتشار نیرو ، آزادی TGF-β1 و سفتی بافت بیومکانیکی در فیبروز نیز باعث افزایش فعال سازی TGF-β1 می شود [44]. TGF-β1 خود بیان ژنهایی را که برای رسوب ECM یکپارچه هستند ، مانند کلاژها [45] ، فیبرونکتین [46] و مهار کننده فعال کننده پلاسمینوژن نوع 1 (PAI-1) [47] ترویج می کند و آنها جمع می شوند. فیبروز.

TGF-β2 شناخته شده است که دارای خواص طرفدار فیبروتیک است و تجمع در بیماری کبد فیبروتیک انسان یافت شده است [48]. با این حال ، TGF-β3 با تنظیم تحرک سلول اپیدرمی و پوستی مشخص می شود ، که نقش مهمی در ترمیم زخم دارد و باعث بهبود زخم بدون تشکیل زخم فیبروتیک می شود [49]. از این نظر ، فرگوسن و همکاران. تجویز داخل intradermal آووترمین ، نوترکیب ، فعال ، انسانی TGF-β3 برای پیشگیری از اسکار. ارزیابی بصری تشکیل اسکار پس از شش و دوازده ماه در مقیاس آنالوگ بصری (VAS) انجام شد که گروه مداخله ای بهبود قابل توجهی را نشان می دهد. با این حال ، تنها فاز I و II از کارآزمایی های بالینی انسان تصویب شد ، در حالی که فاز III نه [50].

به تازگی ، مطالعات متعددی در مورد روشهای دارویی دارویی که سیگنالینگ TGF-β را در بیماری های فیبروتیک در سراسر بدن هدف قرار داده اند ، مورد بررسی قرار داده و بر کلیه [51] ، ریه ها [52] و قلب تأثیر می گذارد [53]. P144 ، یک مهار کننده پپتید TGF-β1 ، توسط سانتیاگو و همکاران مورد آزمایش قرار گرفت. در موشهایی که روزانه تزریق بلئومایسین دریافت می کردند ، نمایانگر الگویی از اسکلرودرما انسان است. مطالعه آنها نشان داد که کاهش قابل توجهی در فیبروز پوست و محتوای کلاژن محلول پس از استفاده از لیپوژل P144 به مدت دو هفته وجود دارد. سطح TGF-β و α-SMA پایین تر بود و در نتیجه باعث کاهش زخم زخم و فیبروز می شود [54]. با این وجود ، تعداد کمی از این مطالعات نتایج مثبتی در بیماران نشان دادند [41]. ایجاد یک درمان سیستمیک بدون اینکه مانع فرآیندهای هوموستاتیک غیر مرتبط با آن غیر مرتبط باشد ، به دلیل تطبیق پذیری TGF-β پیچیده است.

6. مسیر FAK-ERK-MCP1

چسبندگی کانونی کیناز (FAK) ، که یک تیروزین کیناز سیتوپلاسمی غیر گیرنده است ، یکی از واسطه های اصلی مکانیکیولوژی پوست است و پس از آسیب پوستی فعال می شود [27،55]. نیروهای مکانیکی فعال سازی FAK را از طریق فسفوریلاسیون به دنبال آسیب پوست تقویت می کنند [56،57،58]. FAK از طریق پیوند استرس مکانیکی از ECM به اسکلت سیتوپلاسمی [59] به سیگنالینگ سلولی کمک می کند [59] ، مسیرهای التهابی را فعال می کند. فیبروبلاستها با سیگنالینگ التهابی به زخم جذب می شوند ، جایی که ترشح سیتوکین های پروبیبروتیک آنها باعث افزایش سنتز کلاژن می شود.

جالب اینجاست که ، آسیب شناسی های مختلفی که با بهبود زخم ضعیف همراه است ، نشان داده شده است که دارای سطح غیرعادی FAK است. وونگ و همکاران. نشان داد که نیروی مکانیکی جای زخم پاتولوژیک را از طریق مسیرهای التهابی FAK-ERK-MCP1 تنظیم می کند ، و استراتژی های مولکولی هدف قرار دادن چسبندگی کانونی کیناز (FAK) می تواند به طور موثری نیروی مکانیکی را از فیبروز جدا کند (27]. بنابراین ، FAK یک هدف بالقوه امیدوار کننده برای رویکردهای دارویی برای به حداقل رساندن تشکیل اسکار است [27]. علاوه بر این ، FAK به دلیل افزایش فعال سازی کالپین 1 در دیابت تحت شرایط گلوکز بالا تنظیم می شود [60]. لیو و همکاران. نشان داده اند که فیبروبلاستها بر خلاف کراتینوسیت ها ، که در برابر تخریب FAK ناشی از گلوکز بالا توسط کالپین 1 مقاوم هستند ، مستعد محرک های گلوکز بالا هستند. مطالعات بیشتر نشان داده است که موش هایی با Keratinocyte FAK حذفی با کاهش چگالی کلاژن و ضخامت پوستی ، بسته شدن زخم را به تأخیر می اندازند. Keratinocytes Knockout FAK سیگنالینگ بیش فعالی MMP9 و P38 را هنگام کشت در شرایط آزمایشگاهی به نمایش گذاشت و FAK را به عنوان یک تنظیم کننده بالادست که برای بهبود زخم ضروری است ، برجسته می کند [61]. ترشح ناچیز MMP9 نتیجه FAK مسدود شده در کراتینوسیت های انسانی معلق است و از بین رفتن FAK اپیتلیال مانع از مسیرهای ترمیم طبیعی می شود [61]. این یافته ها اهمیت مسیرهای انتقال مناسب مکانیکی در طی فرآیندهای بازسازی را نشان می دهد و برخی از فعالیت های آنها در بسته شدن زخم مناسب بسیار مهم است.

چسبندگی کانونی کیناز (FAK) یک واسطه بحرانی بالادست این فرآیندهای اسکار است که استرس مکانیکی را به مسیرهای التهابی مرتبط می کند.

رویکردهای دارویی برای مهار محلی FAK قبلاً اثرات ضد ترسناک را در مطالعات آزمایشگاهی و حیوانات بالینی نشان داده است [62،63]. در سال 2018 ، ما و همکاران. قادر به نشان دادن استفاده از مهار کننده FAK (FAKI) داربست هیدروژل مبتنی بر Pullulan-Collagen ، باعث بهبود زخم با کاهش شکل گیری زخم می شود [64]. هیدروژلهای FAKI فسفوریلاسیون FAK را به روشی پایدار مهار کردند که با آزاد شدن آهسته واسطه شد. در نتیجه ، رسوب کلاژن و شمارش میوفیبروبلاست هر دو در زخم های تحت درمان با FAKI کاهش یافت. علاوه بر این ، پوست بهبود یافته Faki یکپارچگی مکانیکی بهبود یافته را نشان می دهد ، همانطور که با کمیت مدول جوان مشاهده می شود [64]. چنین یافته هایی به اثرات درمانی اشاره دارد که هدف قرار دادن مسیرهای انتقال مکان سنجی ممکن است ایجاد شود.

7. مسیر WNT متعارف و مسیر β-catenin

مانند مسیر FAK-ERK-MCP1 ، نشان داده شده است که سیگنالینگ Wnt/β-catenin نقش اساسی در توانایی خودسازی پوست دارد [65،66]. مسیر WNT متعارف برای عبور سیگنال های مکانیکی خارج سلولی از طریق گیرنده های سطح آن ضروری است. β-catenin یک مؤلفه ساختاری از اتصالات Adherens در سلولهای اپیتلیال است و تعامل سلول سلولی را تنظیم می کند (شکل 3). پس از اتصال به حوزه سیتوپلاسمی E-cadherin ، β-catenin به α-catenin متصل می شود و به عنوان مؤلفه ای از اتصالات چسبنده بین سلولی عمل می کند [67] ، که به طور مکانیکی کادرین ها را به اکتین پیوند می دهد [68]. تصور می شود که α-catenin برای پیوند کادرین با رشته های اکتین ضروری است.

مسیر سیگنالینگ Wnt/ β-catenin. مولکول های Wnt که به گیرنده های خرد شده مربوطه متصل شده اند بیشتر توسط نیروی مکانیکی مستعد هستند و مولکول های β-catenin را به داخل سیتوپلاسم آزاد می کنند ، جایی که آنها در سایر مسیرهای سیگنالینگ آزاد هستند و می توانند به هسته سفر کنند. در اینجا ، آنها به عنوان تنظیم کننده بالادست برای سایر مولکول ها خدمت می کنند.

در پاسخ به نیروی فیزیکی و تنظیم سیگنالینگ Wnt ، β-catenin در داخل هسته تجمع می یابد [69]. جالب توجه است ، فیبروبلاستهایی که بیان می کنند مقادیر افزایش β- کاتنینین در زخم های هیپرتروفیک و کلوئیدها یافت می شوند ، و β-catenin را در بیماریهای فیبرولیفراتیو پوستی دلالت می کند [70]. علاوه بر این ، بیوپسی های پوستی از بیماران مبتلا به اسکلروز سیستمیک ، بیان چندین مولکول WNT را نشان می دهد ، که حاکی از سیگنالینگ WNT در بیماری های فیبروتیک پوست است [71،72]. به همین ترتیب ، مسیر Wnt/β-catenin بر تشکیل اسکار در درم از طریق تنظیم عملکرد طرفدار فیبروتیک [73،74] تأثیر می گذارد ، و فعال سازی طولانی مدت سیگنالینگ Wnt/β-catenin در زخم هایپرپلاستیک انسان مشاهده شده است [75]بشر

ری و همکاران. نشان داد که β-catenin پایداری در اپیدرم تحت استرس فراهم می کند ، در حالی که از دست دادن β-catenin منجر به از بین رفتن پاسخ به محرک های مکانیکی در شرایط آزمایشگاهی می شود [76]. از دست دادن β-catenin ارتباط اتصالات محکم با اسکلت اسکلت و به نوبه خود پاسخگویی سلولی به استرس مکانیکی را تضعیف کرد. افزایش سیگنالینگ WNT همچنین نشان داده شد که باعث افزایش تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS) می شود و منجر به آسیب DNA و در نتیجه افزایش پیری می شود [77]. علاوه بر این ، مسیر Wnt/β-catenin به سیگنالینگ TGF-β متصل می شود زیرا β-catenin باعث می شود TGF-β باعث القای فعالیت فیبروبلاست در پوست انسان شود [78،79]. دستکاری سیگنالینگ Wnt/ β-catenin ، از طریق هر دو تنظیم بالا و پایین ، به طور قابل توجهی پاسخ های بهبود زخم و زخم را از طریق دستکاری مکانیکی تغییر می دهد. صرف نظر از این ، نقش خاص و تغییرات Wnt/β-catenin در پوست زخمی هنوز باید بیشتر روشن شود ، اگرچه دستکاری در مسیر می تواند یک روش درمانی امیدوار کننده باشد.

8. Yap/TAZ

مسیر Hippo یک شبکه بسیار محافظت شده است که رشد بافت در بزرگسالان را تعدیل می کند [80]. پروتئین مرتبط با بله (YAP) و همبستگی رونویسی با نقوش اتصال دهنده PDZ (TAZ) دو تنظیم کننده اصلی پایین دست هستند که در پاسخ به سفتی و چیدمان اسکلت اسکلتی به عنوان سازنده های مکانیکی خدمت می کنند [39]. از آنجا که سازمان اسکلت اسکلت و وضعیت کششی تحت تأثیر موقعیت فیزیکی سلول در فضای سه بعدی است ، سویه های مکانیکی روی سلول اعمال می شود که استحکام و ساختار آن را تغییر می دهد [81،82]. در حالی که سلول عاری از استرس خارجی است ، YAP/TAZ در حالت غیرفعال در سیتوپلاسم که توسط استرس مکانیکی در بالادست تعدیل می شود ، ادامه می یابد. شکل گیری چسبندگی کانونی از طریق سازه ها ، مانند اینتگرین ، FAK و SRC ، از جمله دیگر ، باعث می شود که YAP/TAZ از مجتمع غیرفعال خود دفسفوریلالات را دچار دیفسفریلات و متعاقباً به هسته منتقل کند ، جایی که آنها رونویسی را در کنسرت با چندین همبستگی هدایت می کنند [81،82،83]. چنین فعالیتی بر عملکرد متابولیک سلولها تأثیر می گذارد و فرآیندهای بی شماری را در سراسر بدن ، از تمایز میوفیبروبلاست در فیبروز ، تا فعالیت سلولهای اندوتلیال در آنژیوژنز تأثیر می گذارد [82،84،85]. به همین ترتیب ، YAP/TAZ تنظیم کننده های اساسی مهاجرت و تکثیر جمعی هستند و به احتمال زیاد آنها به طور فزاینده ای در مکانهایی بیان می شوند که مستعد سطح بالاتر تنش هستند و باعث می شود آنها برای توسعه اسکار از اهمیت ویژه ای برخوردار شوند [81].

ماهیت نامشخص فعالیت YAP/TAZ و نقش نظارتی آن در مسیرهای مختلف profibrotic ، آن را به یک هدف درمانی امیدوار کننده تبدیل می کند ، اگرچه چیزهای زیادی برای روشن شدن باقی مانده است. بر این اساس ، تحقیقات معاصر سعی در شناسایی ملزومات سیگنالینگ YAP/TAZ در پیشرفت بازسازی زخم دارد. لی و همکاران. نشان داد ، در یک حذفی با واسطه siRNA از مدل YAP/TAZ ، که محلی سازی YAP/TAZ به هسته برای بهبود زخم مناسب در زخم های با ضخامت کامل ضروری است [86]. یک مطالعه جالب دیگر نشان می دهد که عملکرد YAP به عنوان سوئیچ مولکولی فعال سازی سلول های بنیادی/پیش ساز در اپیدرم و برای تمایز و تکثیر اپیدرمی ضروری است [87،88]. علاوه بر این ، YAP برای تأثیرگذاری بر اندازه پوست و رشد بیش از حد بافت شناخته شده است [89] (شکل 4).